EICOSANOIDES, ESTRUCTURA, FUNCION E IMPLICACIONES FISIOLOGICAS

2007-11-26T20:43:00.000-08:00

Eicosanoides

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Estructura química del ácido araquidónico, de quien derivan la gran mayoría de los eicosanoides.

El ácido araquidónico humano proviene de fuentes dietéticas animales: carnes, huevos, lácteos, o bien sintetizados del ácido linoleico.

En bioquímica, eicosanoide es el nombre general que se le da a un grupo de moléculas de constitución lipídica y derivados del omega-3 (ω-3) o del omega-6 (ω-6), ambos a su vez ácidos grasos. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto de vertebrados como invertebrados. Todos los eicosanoides son moléculas de 20 átomos de carbono y están agrupados en prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el hombre.

Tabla de contenidos

Historia

El término fue usado por primera vez por E. J. Corey, et al., en 1980 para nombrar a un grupo de moléculas que procedían de cierto ácido graso compuesto por 20 carbonos.^[1]

Cincuenta años antes, en 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib describieron a la prostaglandina como un componente del semen (prosta de próstata) capáz de hacer contraer la musculatura lisa del útero. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr mostraron que el eliminar las grasas de la dieta de un animal le conlleva a enfermedades de deficiencia nutritiva, de donde describieron por primera vez el concepto de ácidos grasos esenciales.^[2]

En 1935, Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En 1964 Sune Karl Bergström y Bengt Samuelsson enlazaron las observaciones previas al demostrar que los eicosanoides "clásicos" derivaban del ácido araquidónico, considerado recientemente como uno de los ácidos grasos esenciales^[3] y componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática.

En 1971, Vane describió que ciertas sustancias como la aspirina ejercen su efecto a través del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, una de las agrupaciones de los eucosanoides.^[4] Von Euler recibió el Premio Nobel en medicina en 1970, y posteriormente en 1982 lo recibieron Samuelsson, Vane y Bergström. E. J. Corey ganó el Premio Nobel de Química en 1990 por la síntesis de las prostaglandinas principalmente.

Bioquímica

**Extructura de Algunos Eicosanoides**

Prostaglandina E₁. El anillo de 5 lados es característico de su clase.	Tromboxano A₂. Los oxígenos se han adentrado en el anillo.		Leucotrieno B₄. Note los tres doble enlaces conjugados.

Prostaciclina I₂. El segundo anillo lo distingue de las prostaglandinas.		Leucotrieno E₄, un ejemplo de un leucotrieno "cisteinilo".

De cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides, derivan dos o tres moléculas producidas, bien sea a raíz de un ácido graso esencial tipo ω-3 o del tipo ω-6.

Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus propiedades metabólicas.^[5] Aquellos derivados del omega-6 (ω-6) por lo general tienen peculiaridades antiinflamatorias, no tanto así los derivados del omega-3 (ω-3). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los tromboxanos son hidrocarburos cíclicos, es decir, una porción de su cadena es cerrada, mientras que los leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a find de su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA), tienen 4 dobles enlaces y son ácidos grasos esenciales. Además del ácido araquidónico, otros ácidos grasos esenciales también pueden servir como precursores de estas moléculas, por ejemplo, el ácido linoleico y el ácido linolénico.

Las prostaglandinas tienen 20 átomos de carbono, un grupo de ácido carboxílico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura. Todas las prostaglandinda tienen un ciclopentano (un anillo de cinco (penta) carbonos), excepto la prostaglandina I₂, que tiene un anillo adicional.

Los tromboxanos son moléculas cíclicas (heterociclo de 6 carbonos ó 5 carbonos y 1 Oxígeno). Tienen estructuras parecidas a las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un anillo y dos colas. Se encontraron primeramente en los trombocitos (plaquetas), de allí su nombre tromboxano.

Los leucotrienos son moléculas lineales, con un pequeño anillo de oxano. Se identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno. Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que tenían 3 dobles enlaces conjugados (de allí trieno).

El ácido linoleico (un ω-6) tiene la última insaturación a seis posiciones del final y producen el ácido araquidónico y pueden formar directamente la prostaglandina G₂ (pro-inflamatorios).

El ácido linolénico (un ω-3) tiene la última insaturación a 3 posiciones del final, impidiendoles producir ácido araquidónico por sí mismos. Son capaces de producir la prostaglandina G₃ (son antiinflamatorios).

Se notará que las actividades metabólicas de los derivados eicosanoides depende de su estructura bioquímica y por lo general, explican los populares efectos en la salud del omega-3 y del omega-6.^[6] ^[7] ^[8] ^[9]

Nomenclatura

Estructura química del ácido 14,15-epoxieicosatrienoico, considerado un eicosanoide.

Un "eicosanoide" (eicosa-, griego: veinte; véase icosaedro) es el término general^[10] para los moléculas oxigenadas derivadas de ácidos grasos esenciales todas de 20 carbonos:

Ácido eicosapentaenóico (EPA, por sus siglas en inglés), es un ω-3 con cinco enlaces dobles;
Ácido araquidónico (AA), es un ω-6 con cuatro enlaces doble;
Ácido dihomo-gamma-linolenico (DGLA), es un ω-6 con tres enlaces dobles

El uso de la palabra se limita a los leucotrienos (LT) y a tres tipos de prostanoides: las prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI) y tromboxano (TX). En algunos casos se usa el término para incluir a otros productos, incluyendo lipoxinas, lipoxenos, lipoxinoides, los varianes del ácido epoxieicosatrienoico (EET) y hepoxilinas.^[11]

Un eicosanoide cualquiera se denota con una abreviación de cuatro caracteres, compuesta de:

Carácter 1 y 2. Una abreviación de dos letras del nombre del compuesto (tromboxano = TX).^[12]
Carácter 3. Una letra que denote secuencia y no necesariamente relacionada con el nombre del compuesto,^[13] y;
Carácter 4. Un sub-índice representando el número de enlaces dobles en la molécula.

Por ejemplo:

- Derivados prostanoides del EPA tienen tres dobles enlaces, por ejemplo: PGG₃, PGH₃, PGI₃, TXA₃, mientras que los leucotrienos tienen cinco: LTB₅.

- Los prostanoides derivados del AA tienen dos enlaces dobles: PGG₂, PGH₂, PGI₂, TXA₂ mientras que los leucotrienos tienen cuatro: LTB₄.

La PGF₂a/b se refiere a la orientación de los hidroxilos (-OH) en comparación con el anillo: a = los hidroxilos están orientados hacia los mismos lados; y b = hacia lados opuestos.

Biosíntesis

La oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción de eicosanoides, y ocurre gracias a dos familias de enzimas:

Ciclooxigenasa (COX), tipos 1, 2 y 3; que conllevan a la formación de prostanoides.^[14]
Lipoxogenasa, en sus variadas formas. La 5-lipoxigenasa (5-LO) genera leucotrienos.^[15]

Vias de los Eicosanoides
Eicosanoides 'Clásicos'	Otras moléculas derivadas de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos
Los ácidos grasos tienen dos destinos eicosanoideos: La vía del 5-lipoxigenasa: Leucotrienos Vía de la Ciclooxygenasa ("prostanoides"): Prostaglandinas Prostaciclina Tromboxanos	Otras rutas oxidativas generan productos similares: Vía del 12-lipoxygenase: Hepoxilinas Lipoxinas Vía del Citocromo P450: Ácido Epoxieicosatrienoico Peroxidación por radicales libres: Isoprostanos Isofuranos	Está también la adición por etanolamina o glicerol: Anandamida y otros endocanabinoides

El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es activada por lesión celular, citocinas, factores de crecimiento u otros estímulos. La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana del núcleo celular. Una vez allí, este biocatalizador, dependiendo del isotipo, produce la hidrólisis (1) del enlace fosfodiéster de los fosfolípidos (por la enzima fosfolipasa A₂) o (2) del diacilglicerol (por la fosfolipasa C). Esas interacciones libera de la membrana un ácido graso esencial de 20 carbonos. La hidrólisis de los fosfolípidos parece ser la reacción limitante, y por ende, la mas regulada en la formación de eicosanoides.

Aquellas células que no posean en su citoplasma la enzima fosfolipasa A₂, por lo general son células deprovisatas de síntesis de eicosanoides. Es una fosfolipasa específica para ciertos fosfolípidos que contengan bien sea AA, EPA o DGLA en una posición determinada de la molécula. La fosfolipasa citoplasmática es la liberadora de precusores del factor activador de plaquetas (PAF).^[16]

Peroxidación lipídica y otras especies de oxígeno reactivo

En el paso siguiente, los ácidos grasos libres de la membrana son oxigenados por cualquier vía reactiva del oxígeno. Las vías eicosanoidea específicas son la vía de la lipoxigenasa, ciclooxigenasa o O₂ (véase tabla arriba). A pesar de que el ácido graso es simétrico, los eicosanoides resultantes de ellos son compuestos quirales; el proceso de oxidación ocurre con alta estereoespecificidad.

La oxidación lipídica es una reacción potencialmente peligrosa para la célula, en particular si ocurre cerca del núcleo. Sin embargo, la célula está provista de mecanismos que previenen oxidaciones innecesarias. La ciclooxigenasa (COX), las lipoxigenasas y fosfolipasas son enzimas altamente reguladas, por ejemplo, existen a lo menos ocho proteínas activadas para coordinar la producción de leucotrienos, algunas en múltiples conformaciones.^[9]

La oxidación tanto por COX o lipoxigenasa libera espcies de oxígeno reactivo (ROS: como iones de oxígeno), de hecho los productos iniciales de los eicosanoides son también altamente peroxidativos. El leucotrieno LTA₂ es capáz de formar aductos con tejido nuclear. Otras reacciones con lipoxigenasas generan lesión celular: ciertos modelos con murinos implican a la 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis.^[17] ^[18] La oxidación en la producción de eicosanoides está compartimentalizada, limitando aún más la posibilidad de lesión por peróxidos reactivos. Las enzimas biosintéticas de eicosanóides (como la glutatión S-transferasa, la epóxido hidrolasa y transportadores protéicos) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en la desintoxicación celular. Esto sugiere que las señales eicosanoides pudieron haber evolucionado de la desintoxicación de los amenazantes ROS.

De algún modo la célula encuentra ventajoso generar hidroperóxidos lipídicos cercano a su núcleo. En ese estado, las PG y LT pueden enviar señales intracelulares o bien regular la transcripción genética de ADN, mientras que LTB₄ es el ligando del receptor nuclear llamado "receptores activados por la proliferación de los peroxisomas" (PPAR).^[7]

Biosíntesis de prostanoides

Varias drogas reducen la inflamación bloqueando la síntesis de prostanoides, tales como la ciclooxigenasa, la aspirina y otros AINES.

Compuesto inicial: (Prostaglandina H₂)

Compuestos derivados

Reacción mediada por enzima

Númerales = Compuesto prostanoides:
1 Prostaglandina H₂; 2 Prostaglandina E₂; 3 Prostaglandina F₂; 4 Prostaglandina A₂; 5 Prostaglandina B₂; 6 Prostaglandina D₂; 7 Prostaglandina J₂; 8 Prostaglandina I₂ (prostaciclina); 9 6-ceto-prostaglandina Fα; 10 Tromboxano A₂.
Texto = Enzimas:
A. Prostaglandina E sintasa; B. Prostaglandina E 9-cetoreductasa; C. Prostaglandina D sintasa; D. Prostaciclina sintasa; E. Tromboxano-A sintasa.

Los precursores prostanoides son ácidos grasos esenciales que provienen de la dieta y son incorporados a los fosfolípidos, normalmente en la posición 2. Los corticoides son inhibidores de las fosfolipasas que inhiben la síntesis de prostaglandinas. También producidos por el ácido araquidónico, este se puede incorporar por dos vías, la vía cíclica: del que son sintetizados las prostaglandinas y tromboxanos; y la vía lineal: productora de hidroxiácidos y leucotrienos.

Las prostaglandinas son, entre otras, agentes proinflamatorias y anticoagulantes. Las células endoteliales, por ejemplo, producen prostaciclina (PGI₂), que tiene un efecto vasodilatador y de inhibición de la agregación plaquetaria.

El ácido araquidónico se transforma en PGH₂ mediante la prostaglandina sintasa. Tiene 2 actividades enzimáticas diferentes: actividad ciclooxigenasa y actividad hidroperoxidasa.

La ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión de ácidos grasos libres a prostanoides en un proceso que consta de dos pasos (Nota: el ácido araquidónico (AA) es la fuente mas abundante de eicosanoides de modo que las siguientes reacciones son descritas en términos de AA, aunque el ácido eicosapentaenoico (EPA) y DGLA producen sus metabolitos de manera similar):

La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad ciclooxigenasa que rompe el ciclopentano, se añaden dos moléculas de O₂ molecular como enlaces peróxidos y las cargas negativas hacen que se corra el electrón formando el ciclopentano, un anillo de carbonos de 5-lados cercano a la mitad de la cadena del ácido graso. Ello forma la inestable Prostaglandina G (PGG) de vida corta. Luego, la gran inestabilidad de la PGG hace que rápidamente se transforme, catalizado por la actividad hidroperoxidasa, a PGH₂ porque se rompe el grupo peróxido liberando un oxígeno, formando así la PGH.

La PGH₂ da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos (TX). Todas tienen un anillo único en su centro, por lo que difieren levemente en estructura. Los compuestos de la PGH y sus metabolitos tienen un anillo de 5-carbonos enlazados por dos oxígenos. Las prostaciclinas resultantes tienen su anillo articulado a otro anillo oxigenado. El anillo de los tromboxanos se vuelve de 6-lados con un oxígeno y los leucotrienos no tienen anillos. La especificidad de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene un enzima y sólo puede sintetizar una única PG.

Biosíntesis de leucotrienos

La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) usa una proteína activadora llamada FLAP para introducir un oxígeno en el lípido del ácido araquidónico y así convierte el ácido araquidónico en el hidroxiácido HPETE (ácido hidroperoxideicosatetraenóico), que espontáneamente se reduce, generando los HETE (ácidos 5-hidroxieicosatetraenoicos). La misma enzima 5-LO actúa de nuevo, esta vez sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A₄ (LTA₄), que puede ser convertido a LTB₄ por la enzima A4 epóxido-hidrolasa, si la necesidad celular así lo requiere. Varias células usan la enzima leucotrieno C4 sintetasa para conjugar el glutatión con LTA₄ y producir LTC₄, que es transportado al exterior de la célula, donde el grupo funcional del ácido glutámico es extraído para generar LTD₄. Ciertas peptidasas cortan el leucotrieno LTD₄ para formar LTE₄. Entre las células que usan esta enzima están los macrófagos alveolares, eosinófilos, y mastocitos. Los leucotrienos LTE₄, LTD₄ y LTC₄ contienen cisteína por lo que son colectivamente llamados leucotrienos cisteinilos.^[19]

La serie ω-3 y ω-6

"La reducción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico y la disminución de la actividad de sus productos alternos debido a los ácidos grasos ω-3 sirven como el fundamento para explicar algunos de los efectos beneficiosos de la mayor ingesta de ω-3." _{Kevin Fritsche}^[20]

El ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) está al tope de la "cascada del ácido araquidónico" compuesto por mas de veinte tipos de señales eicosanoideas, controlando una amplia gama de funciones celulares, específicamente aquellos que regulan la inflamación, inmunidad y el sistema nervioso central.^[8]

En la respuesta inflamatoria, dos grupos adicionales de ácidos grasos esenciales de la dieta forman cascadas similares y compiten con la cascada del ácido araquidónico. El ácido eicosapentaenóico (EPA, 20:5 ω-3) provee la cascada competidora mas importante. El ácido dihomogammalinolénico (DGLA 20:3 ω-6) provee una tercera y menos prominente cascada. Estas dos cascadas alternativas menguan los efectos inflamatorios del ácido araquidónico y sus productos. La baja ingesta en la dieta de estos ácido grasos esenciales menos inflamatorios, especialmente los ω-3, han sido enlazados a variadas enfermedades pro-inflamatorias, y probablemente algunas enfermedades mentales.

Tanto el Instituto Nacional de Salud como la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos afirman que existen evidencias científicas sugiriendo que el incremento de ω-3 en la dieta mejora los casos con hipertrigliceridemia, la prevención secundaria de enfermedad cardiocascular e hipertensión. La administración de ω-3 a ω-6 de 3:1 a perros con heridas cutáneas sanan sus lesiones con considerablemente menos síntomas y signos inflamatorios, como edema.^[21]

Otras evidencias sugieren que el incrementar el ω-3 dietético previene enfermedades cardiovasculares, artritis reumatoide y protege contra la toxicidad por ciclosporina en pacientes con trasplante de órgano. Se ha notado igualmente ciertas evidencias preliminares que demuestran que los ω-3 pueden mejorar los síntomas de ciertos desórdenes psiquiátricos.^[22]

Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas modulan la respuesta inmunitaria por medio de tres mecanismos adicionales: (a) alteran la composición y función de la membrana, incluyendo la composición de la capa bilipídica; (b) disrumpen la biosíntesis de citocinas; y (c) activan directamente la transcripción genética.^[20] De todas estas, la acción de las grasas poliinsaturadas sobre los eicosanoides es la mas explorada.

Mecanismos de la acción de la ω-3

Los eicosanoides del ácido araquidónico generalmente promueven la inflamación. Aquellos del EPA y el ácido γ-linolénico (vía DGLA) son por lo general menos inflamatorias, o mejor dicho inactivas e incluso anti-inlfamatorias.

La figura muestra la síntesis de cadenas ω-3 and -6, así como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.

Fuentes de EFA: Producción de Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismo para la formación de Eicosanoides. En cada paso, las cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas.

El ω-3 y el DGLA se oponen a los efectos inflamatorios de los eicosanoides del ácido araquidónico (AA) en tres maneras a lo largo de las vías metabólicas:

Desplazamiento. El ω-3 de la dieta disminuye las concentraciones de AA en los tejidos. Estudios con animales muestran que el incremento de ω-3 en la dieta resulta en una disminución de AA en el cerebro y otros tejidos.^[23] El ácido linolénico (18:3 ω-3) contribuye en ello, al desplazar el ácido linoleico (18:2 ω-6) de las enzimas elongasa y desaturasa que producen al AA. EPA inhibe la liberación de AA de la membrana celular por medio de fosfolipasa A2.^[24] Otros mecanismos involucrando el transporte de los EPA puede que juegen un papel en ello. Lo opuesto también se cumple: la elevación del ácido linoleico en la dieta disminuye la conversión en el cuerpo de ácido α-linolénico a EPA. Sin embargo, el efecto no es tan potenciado; la desnaturasa tiene una mayor afinidad por el ácido α-linolénico que por el ácido linoleico.^[25]

Inhibición competitiva: DGLA y EPA compite con el AA por el acceso a las enzimas ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa. De modo que la presencia de DGLA y de EPA en los tejidos disminuye la producción de eicosanoides derivados del AA. Por ejemplo, el ácido gamma-linolénico (GLA) en la dieta incrementa el DGLA en los tejidos y disminuye al tromboxano TXB₂ (un derivado del AA).^[26] ^[27] De igual manera, EPA inhibe la producción de las PG de serie 2 y de los TX (también derivados del AA).^[28] A pesar de que DGLA no forma LT, un derivado del DGLA bloquea la transformación de AA a LT.^[29] EPA disminuye la formación de leucotrienos cisteinilos derivados del AA (LTC de serie 4, LTD y LTE) formando en vez la menos activa serie 5.^[30] Otra grasa ω-3, el ácido docosahexaenoico (DHA) (22:5 ω-3), no produce eicosanoides pero inhibe la formación de prostanoides derivados del AA.^[31]

Oposición. Ciertos eicosanoides derivados del DGLA y EPA se oponen a sus homólogos derivados del AA. Por ejemplo, DGLA produce PGE₁, que poderosamente contrarresta al descendiente araquidónico PGE₂.^[32] También produce leucotrieno LTB₅ que impide la acción de los LTB₄ derivados del AA.^[33]

Los peces y otros animales marinos que consumen fitoplancton, tienen un elevado contenido en ω-3, de modo que una dieta rica en pescado tiende a disminuir los problemas inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los esquimales de Groenlandia, por ejemplo, a pesar de su alto consumo de grasas y baja ingesta de carbohidratos, presentan baja incidencia de alto colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad, y mayores valores de lipoproteínas de alta densidad. Sufren menos problemos cardíacos, y quienes tienen cardiopatías manifiestan un bajo índice de mortalidad (apróx. 10%), en comparación con la población norteamericana (50%). Entre los esquimales también se nota menor incidencia de asma, diabetes, psoriasis y enfermedades autoinmunes, entre otras.^[34]

Función y farmacología

La cantidad de estas grasas presentes en la dieta individual afectará las funciones controladas por el tipo específico de eicosanoide, afectando el riesgo de enfermedades cardíacas, la concentración de triglicéridos en sangre, la presión arterial, y artritis. Ciertas drogas como la aspirina y otros antiinflamatorios (no esteroideos) actúan regulando negativamente (disminuyendo) la síntesis de ciertos eicosanoides. Los eicosanoides se hallan en una gran variedad de microorganismos, plantas y animales. En los humanos, son hormonas locales que son liberadas por la mayoría de las células, actuando sobre la misma célula u otras cercanas para ser luego rápidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares, no son almacenadas dentro de las células y su biosíntesis es activada solo según sea requerida.

**Acciones metabólicas de ciertos prostanoides y leucotrienos**^†^[16]
PGD₂	Promueven el sueño	TXA₂	Estimulación de agregación plaquetaria; vasoconstricción
PGE₂	Contracción de musculatura lisa; inducen dolor, calor, fiebre; broncoconstricción	15d-PGJ₂	Diferenciación de Adipocitos
PGF_2α	Contracciones uterinas	LTB₄	Quimiotaxis de leucocitos
PGI₂	Inhibición de la agregación plaquetaria; vasodilatación; implantación del embrión	LT-Cisteinlos	Anafilaxis; contracción de la musculatura lisa bronquial.
^†Los eicosanoides aquí señalados son derivados del AA; los derivados del EPA generalmente tienen actividad más debil

Los eicosanoides tienen una vida media de segundos a minutos. Los antioxidantes dietéticos inhiben la producción de algunos eicosanoides inflamatorios (por ej: Resveratrol en contra del tromboxano y algunos leucotrienos).^[35] Las prostaglandinas (PG) se utilizan para provocar partos, contracción muscular lisa (PGE₂). Si se consigue una dieta con la relación adecuada^{[sin referencias]}, se consigue que sean antiinflamatorios. La mayoría de los receptores de eicosanoides están acoplados a la superfamilia de las proteínas G.

**Receptores**: Cada eicosanoide tienen un receptor específico
Leukotrienos: CysLT1 (leucotrieno cisteinilo receptor tipo 1) CysLT2 (leucotrieno cisteinilo receptor tipo 2) BLT1 (Leukotrieno receptor B4)
Prostanoides: PGD₂: DP-(PGD₂) PGE₂: EP₁-(PGE₂) EP₂-(PGE₂) EP₃-(PGE₂) EP₄-(PGE₂) PGF_2α: FP-(PGF_2α) PGI₂ (prostaciclina): IP-(PGI₂) TXA₂ (tromboxano): TP-(TXA₂)

Complejidad metabólica

"Es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la mas elaborada de los sistemas de comunicación celular que un neurobiólogo tenga que enfrentar."_{Daniele Piomelli}^[8]

Las vías de señalización de los eicosanoides son complejas, por lo que resulta dificil caracterizar la acción de un eicosanoide en particular. Por ejemplo la PGE₂ se une a cuatro receptores, nombrados EP_1–4. Cada uno es codificado por un gen individual, y algunos existen en varias formas (isoformas). Cada receptor EP a su vez se parea con una proteína G. El receptor EP₂, EP₄ y una de las isofromas del EP₃ tienden a acoplarse con G_s. El hacerlo incrementa el AMP cíclico y resulta antiinflamatorio. El receptor EP₁ y otra isoforma del EP₃ se unen a la proteína G_q, incrementando el calcio intracelular y ello es pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP₃se une a la proteína G_i, disminuyendo el cAMP y al mismo tiempo incrementando el calcio intracelular. Muchas células del sistema inmune expresan multiples receptores que se unen a estos aparentemente opuestos sistemas.^[36]

Se presume que la PGE₃ derivado del EPA tiene un efecto algo distinto en este sistema, pero no se conocen bien las características de ello.

Papel en la inflamación

**Farmacia: Eicosanoide, análogos eicosanoideos y receptores antagonistas usados como medicamentos**
Medicamento	Tipo	Uso o circunstancia médica
Alprostadil	PGI₁	Disfunción eréctil, preservar un conducto arterioso presente del feto
Beraprost	análogo PGI₁	Hipertensión pulmonar, evitar lesión por reperfusión
Bimatoprost	análogo PG	Glaucoma, hipertensión ocular
Carboprost	análogo PG	Partos inducidos, aborto inducido
Dinoprostone	PGE₂	Partos inducidos
Iloprost	PGI₂ analog	Hipertensión arteria pulmonar
Latanoprost	análogo PG	Glaucoma, hipertensión ocular
Misoprostol	análogo PGE₁	Úlcera del esómago, Parto inducidos, aborto inducido
Montelukast	receptor antagonista del LT	Asma, alergias
Travoprost	análogo PG	Glaucoma, hipertensión ocular
Treprostinil	análogo PGI	Hipertensión pulmonar
U46619	Longer lived análogo TX	Para investigaciones
Zafirlukast	receptor antagonista del LT	Asma

Artículo principal: Inflamación

Por mucho tiempo se han conocido los signos cardinales de la inflamación, tales como: calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y tumor (hinchazón). Los eicosanoides están involucrados en cada uno de esos signos.

- Enrojecimiento—La picadura de insecto inicia la respuesta clásica de la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la PGI₂ y el TXA₂—se liberan rápidamente después de la lesión. haciendo que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentariamente pálido. Luego TXA₂ actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores como PGE₂ y LTB₄. Los vasos sanguíneos se llenan y la lesión se enrojece (rubor).
- Inflamación—El LTB₄ hace que los vasos sanguíneos se vuelvan mas permeables. El plasma sale a los tejidos conjuntivos, hinchándolos. El proceso también libera citocinas proinflamatorias.
Dolor—Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los niveles de PGE₂, haciendo a los nervios del dolor mas sensitivos.
- Calor—Las PG₂ son compuestos proinflamatorios, son producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura del organismo, provocan vasodilatación. La PGE₂ es un potente agente pirético. La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la síntesis de PG inflamatorias. La aspirina y los AINES (paracetamol, butiprofeno, ibuprofeno) bloquean la acción de COX y detienen la síntesis de prostanoides, limitando así la fiebre o el calor de la inflamación localizada.

Acción de los prostanoides

Artículos principales: Prostaglandina, Tromboxano, y Prostaciclina

Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de los síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación, coagulación, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los antiinflamatorios no-esteroideos (AINES), como la aspirina. COX-2 es responsable del dolor y la inflamación, mientras que el COX-1 es el responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides activan receptores hormonales en el núcleo, de la familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPAR_γ, al influenciar directamente la transcripción genética.^[37] Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI₂, aumentan los TXA₂ y se produce la agregación plaquetaria (coagulación).

Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregación de las plaquetas. Las plaquetas producen TXA₂. La aspirina inactiva la enzima de las plaquetas acción que es irreversible. Por eso, el efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta más a las plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El efecto que tiene a dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo alto de trombosis o infartos. La aspirina está contraindicado a personas con úlcera de estómago porque además de anticoagulantes, también intervienen en una segregación más elevada de HCl de las células estomacales.

Acción de los leucotrienos

Artículo principal: Leucotrieno

Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol neuroendocrino para el LTC₄ en la secreción de la Hormona luteinizante.^[38] El LTB₄ causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación, liberación enzimática y generación de superóxido en neutrófilos.^[39] El bloqueo de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma (montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.

Ciertas sustancias anafiláticas comprenden los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatológicas tales como asma, rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.^[40]

Son potentes broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y vénulas post-capilares y estimulan la secreción de moco. Son liberados por el tejido pulmonar en sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos y juegan un papel fisiopatológico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad.^[39] Junto con la PGD, funcionan en las células efectoras inmunes, presentación de antígeno y activación de inmunocitos, osteocitos y fibrosis.^[41]

Véase también

Enlaces externos

En Medlineplus puedes encontrar más información sobre Eicosanoide
En Medline puedes encontrar más información sobre Eicosanoide (en inglés)

Referencias

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